ESC 2017| 张澍 孙宁玲：SPYRAL HTN OFF-MED研究结果理想，看RDN如何打响回归战？发表时间：2020-07-02 16:18 ESC 2017| 张澍 孙宁玲：SPYRAL HTN OFF-MED研究结果理想，看RDN如何打响回归战？ 心血管健康联盟信息平台 2017-09-12 张澍孙宁玲：SPYRAL HTN OFF-MED研究结果理想，看RDN如何打响回归战？ 在2017年欧洲心脏病学会年会（ESC 2017）最新临床数据发布专场上，Michael Böhm教授公布了肾神经消融（RDN）疗法临床试验SPYRAL HTN-OFF MED的最新研究结果。其数据也同期发表于全球权威杂志Lancet上，引起了强烈反响和热烈讨论。 此次公布的是该试验前80名患者3个月时的随访数据。实验组（RDN N=38）与假手术组（Sham N=42）1:1 随机入组，两组患者均不服用任何降压药（Off Med）。试验结果显示，不管是与基线相比，还是与假手术组相比，RDN疗法在术后3个月降低了患者所有的血压参数（包括收缩压、舒张压、24h动态血压监测和诊室血压），且有统计学差异。另外，无一例安全性相关不良事件的发生。该研究结果的公布意味着RDN的技术正在逐步回归高血压患者非药物治疗的主流视野！ 心血管健康联盟与心血管远程教育学院共同邀请中国医学科学院阜外医院张澍教授、北京大学人民医院孙宁玲教授共同探讨，为何RDN能够从SYMPLICITY HTN-3研究的阴影中成功回归以及未来RDN的发展前景。
图1 ：SPYRAL HTN-OFF MED 试验结果 01 远程教育学院：高血压作为最常见的慢性疾病，也是多种严重心脑血管疾病最主要的危险因素，请您介绍一下高血压在中国的发病情况? 张澍教授：从心血管疾病医师对高血压的理解角度分析，高血压有以下几个特点：1.发病常见；2.患者不重视；3.实际危害大；4.治疗依从性差。由于高血压患者群体极为庞大，高血压治疗可以作为心血管疾病诊疗的风向标。因此，对高血压的治疗无论是策略层面还是技术层面，都应不断的、不遗余力的向前推进。 从医疗发展的规律而言，高血压的治疗需要里程碑性的改进，这将是对心血管疾病诊疗发展的巨大推动力。 孙宁玲教授：高血压是严重危害全球人民健康的基础疾病，其中，50%以上冠心病死亡与高血压相关，60%以上卒中死亡与高血压相关。最近几年，高血压在我国发病率呈上升趋势。 根据《中国心血管病报告2016》概要，我国成人高血压患病率为25.2%，据2010年第六次全国人口普查数据测算高血压患病人数约为2.7亿，而高血压患者中得到控制的比例仅为13.8%，大部分患者血压都没有得到良好的控制。其控制差的原因主要有：患病知晓率差、患者依从性不好以及用药不恰当并缺乏合理性。 因此如何改善以上几项因素成为控制血压的重中之重。在即将发布的中国高血压指南中我们也将强调高血压治疗的合理性和改善患者依从性等问题。 02 远程教育学院：SPYRAL HTN OFF-MED研究数据结果令人振奋。2014年SYMPLICITY HTN-3研究的有效性终点是阴性的结果，而此次SPYRAL HTN OFF-MED研究取得阳性结果，为何同为RDN研究却产生完全不同的结果? 张澍教授：既往研究已经充分证明高血压和神经机制密切相关，干预神经传递是有效、可行的治疗高血压方式。因此，RDN技术作为干预神经机制的重要手段，对神经机制的干预对高血压的治疗有非常积极的意义。该技术作为治疗高血压的一种趋势，它代表心血管领域对高血压非药物治疗的探索，这种探索是大势所趋，不会因为一时的挫折而停滞不前。SYMPLICITY HTN-3研究的阴性结果虽对RDN技术在高血压中的应用有所影响，但同时也提供了许多宝贵经验。 在手术操作上，新的试验进行了很大改进。SYMPLICITY HTN-3研究只是消融了肾动脉主支的神经，并没有消融分支。后期研究表明，主支与分支都消融会显著增加RDN的疗效，所以SPYRAL HTN OFF-MED研究要求肾动脉主支与分支神经都进行消融。由于消融需求不同，此次研究所用产品也有所不同，SPYRAL HTN OFF-MED研究应用Symplicity Spyral消融导管，而SYMPLICITY HTN-3研究使用的是Symplicity Flex消融导管。Symplicity Spyral消融导管是多电极消融导管。多电极的好处是可以多个位点同时消融，节约手术时间。同时消融位点相对固定，可以减少术者手术操作的差异。 当然，该研究进行主支和分支消融只是一种尝试，还需要更多的研究来验证分支对血压的影响，但这种尝试至少在该研究中取得良好效果，这是非常好的开始。
图2左：肾动脉及肾神经解剖图 另外，SPYRAL HTN OFF-MED的研究者均为有RDN操作经验的术者，且经过严格培训，确保操作规范。 孙宁玲教授：高血压治疗主要有药物治疗和非药物治疗。以往，药物治疗起主导作用。自2008年开始，RDN技术逐渐成为高血压治疗领域的热点话题，SYMPLICITY HTN-1和HTN-2两项临床试验，均达到较好临床效果。但备受期待的SYMPLICITY HTN-3却传来对RDN不利的结果，致使RDN治疗高血压不得不面临重回起点的尴尬局面。 之所以此次SPYRAL HTN OFF-MED研究取得截然不同的结果，与设计差异有一定关系。HTN3数据发布后，美敦力公司迅速组织专家进行试验结果的讨论分析，发现SYMPLICITY HTN-3研究设计存在一定局限性。因此，在SPYRAL HTN OFF-MED研究设计中，对患者服药、研究人群、手术操作等方面进行改进。
表1 两项研究的研究设计对比 患者服药 SYMPLICITY HTN-3试验针对难治性高血压人群，SPYRAL HTN OFF-MED研究的患者的选择则没有针对难治性高血压。难治性高血压大多需要进行药物治疗，而SYMPLICITY HTN-3试验有40%左右的患者在试验过程中改变了服用降压药的种类和剂量，服药的依从性也无法准确的评估。而SPYRAL HTN OFF-MED研究试验组与假手术组患者均不服药，完全排除药物这一干扰因素。另外，SPYRAL HTN OFF-MED通过血液或尿液检测来确认患者是否服药，这样则会增进对患者依从性的了解。
图3：SYMPLICITY HTN-3 抗血压药物服药情况分析 研究人群 SYMPLICITY HTN-3试验结果进行亚组分析后发现，RDN对于不同人种敏感性不同，SYMPLICITY HTN-3研究只在美国入组。而SPYRAL HTN OFF-MED研究在美国、日本、欧洲、澳大利亚的15家中心入组，人种的多样性使研究结果更具有说服力。 另外亚组分析表明，RDN疗法对于混合型高血压患者(收缩压和舒张压均升高)的效果要显著优于单纯收缩期高血压患者(收缩压增高而舒张压不高)，而SYMPLICITY HTN-3试验对于此没有限定，SPYRAL HTN OFF-MED研究入排标准则明确要求混合型高血压患者。 3 远程教育学院：SPYRAL HTN OFF-MED研究的确可以非常好的排除药物对试验结果的影响，但对于假手术组，高血压患者不服药，又得不到RDN的治疗，是否会有危险，这样的设计是否会有伦理方面的挑战? 张澍教授：该研究的时长较短，相对安全性更高，试验全程的停药时间控制在4个月左右，其中包含了1个月的药物洗脱期和随机分组后3个月的试验随访。这种短期研究对于收缩压＜180mmHg的患者而言，即使不用降压药也能充分保证假手术组的安全。且研究设定了合理的退出机制，在研究期间若患者出现血压增高等问题，会及时进行处理，若血压不能得到控制，将退出研究，从根本上保护患者权益。 孙宁玲教授：对于高血压药物的临床研究，有很多是服药组与不服药组的对比，只要对不服药组进行严密的监控，是可以保证患者安全的。 SYMPLICITYHTN-3研究患者必须为难治性高血压患者，且诊室收缩压基线平均为180mmHg。这样的研究设计危险性高，因此药物治疗是必须的。SPYRALHTN OFF-MED研究诊室收缩压≥150且＜180mmHg，24hABPM≥140且＜170mmHg，不针对难治性高血压，排除了极高危的高血压患者。另外，在患者前期筛选时，如果停药后血压高于180mmHg，则排除。在全程停药期每两周随访一次，监测血压，如果试验中间血压高于180mmHg或出现症状，则由医生评估是否需要重新开始服药。在医生的严密监测下进行血压的管理，可以获得安全性的保证，事实结果也说明两组患者均未出现任何不良事件。 4 远程教育学院：SPYRAL HTNOFF-MED研究的公布，对于RDN疗法的推广有怎样的影响?您认为RDN未来的发展前景如何? 张澍教授：SPYRAL HTN OFF-MED研究的成功，让我更加期待SPYRAL HTNON-MED试验结果的发布。根据这两项研究的结果综合分析，展开进一步的研究。就当前研究成果而言，RDN技术无疑是一个非常有潜力的疗法。高血压作为世界上最常见的慢性疾病，全球每3个成人就有一名高血压患者。有些患者每天要服用多种药物，深受药物不良反应的摧残。有些患者，甚至服药也不能很好的控制血压。RDN疗法的发展无疑为这些患者带来了福音，提高高血压患者的生活质量。 虽然RDN疗法取得了如此大的突破，但真正要造福于中国的患者，还任重而道远。未来，RDN面临的主要问题将有以下几点：1.机制研究深入；2.技术研究拓展；3.循证证据加强；4.技术应用和推广。这些问题的解决对加速新疗法的准入，扩大疗法可及性有重要帮助。 当然，一项新技术从初具成效到成熟运用需要多方协作，包括政府、企业、科研机构乃至整个医疗生态圈。我们相信，在各方的共同努力与协作下，疗法创新与应用，必将有光明的前景。 孙宁玲教授：有需求就有发展的潜力，RDN技术作为重要的高血压非药物治疗手段，为不愿长期用药控制血压的患者们提供了更多选择。现在是循证医学的时代，一切以临床数据说话。SPYRALHTN OFF-MED研究是一个设计严谨的研究，其在方法学和技术方面的改进使其取得了阳性结果，其试验结果无疑将极大推动RDN疗法的发展。通过该试验让我们更加清晰的了解到哪些人群是RDN疗法获益最大的人群。 从HTN1、HTN2的成功到HTN3的挫折，再到OFF-MED的触底反弹，很好的体现了我们面对失败不气馁，从失败中探求真知，为高血压患者寻求更可靠治疗方法的初心。希望在今后的研究中，RDN能够为我们带来更多的惊喜，并最终更广泛的运用于高血压患者的临床治疗中。
专家介绍 01 张澍教授 国家心血管病中心中国医学科学院阜外医院 医学博士、博士生导师、全国政协委员 国家心血管病中心中国医学科学院阜外医院心律失常中心主任，原内科管委会主任 世界心律失常学会（WSA）主席 亚太心律学会（APHRS）主席 中国医师协会心律学专业委员会（CSA）主任委员 中国心血管健康联盟副主席 北美心律学会院士(FHRS) 欧洲心脏学会院士(FESC)
02 孙宁玲教授 北京大学人民医院 主任医师、博士生导师 北京大学人民医院心脏中心副主任 心血管专业高血压病房及高血压研究室主任 中国医师协会高血压专业委员会名誉主任委员 中国医疗保健促进会高血压分会会长 中国高血压联盟副主席、常务理事 欧洲心脏学会院士(FESC)张澍 中国医学科学院阜外医院 医学博士，博士生导师，全国政协委员 中国医学科学院阜外心血管病医院内科管委会主任心律失常中心主任 中国心血管健康联盟副主席 北美心律学会院士(FHRS) 欧洲心脏学会院士(FESC) 美国心脏联合会院士(FAHA)
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